Les activités de recherche


L’observance médicamenteuse dans la maladie de Wilson Wilobs

Enquête réalisée avec le soutien de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et de l’Association de patients Bernard Pépin pour la maladie de Wilson.

Comme dans de nombreuses maladies chroniques, la prise d’un traitement au long cours peut être difficile à certains moments. Ce sujet est extrêmement important, car un arrêt de traitement peut entraîner une aggravation fulminante de la maladie de Wilson, pas toujours réversible. Nous souhaiterions donc, avec cette étude, mieux comprendre les difficultés rencontrées par les patients dans la prise du traitement mais aussi les ressources de ceux qui n’ont pas de difficultés. Cela nous permettra d’améliorer la prise en charge proposée aux patients en difficulté avec le traitement.
Les patients se rendant dans un centre de référence sont interrogés sur leur prise médicamenteuse après signature d’un consentement.


WILson STImulation

La stimulation cérébrale profonde dans les formes dystoniques chroniques sévères dans la maladie de Wilson

PHRC coordonné par S. Thobois (Lyon)

La maladie de Wilson est une pathologie rare qui se traduit par des signes hépatiques et neurologiques notamment. Les signes neurologiques comportent notamment des mouvements anormaux, tremblement et persistent parfois malgré les traitements médicamenteux. La stimulation cérébrale profonde est un traitement qui a démontré son efficacité dans certaines formes de dystonies (pathologies comportant notamment des postures anormales). Toutefois ce traitement n’a jamais été testé dans la maladie de Wilson. Notre projet vise donc, chez des patients Wilsoniens avec des signes neurologiques invalidants malgré des traitements médicamenteux adaptés, à étudier l’efficacité des stimulations cérébrales profondes du noyau sous-thalamique ou du pallidum interne. Cette étude collaborative entre les CHU de Lyon et Paris concernera 5 patients et débutera en 2016.


Le protocole WILSTIM ou Evaluation de l’amélioration de l’écriture chez les patients wilsoniens avec dystonie après une séance inhibitrice de stimulation magnétique transcrânienne répétitive (SMTr) du cortex somatosensoriel

(Avis favorable du Comité de Protection des Personnes, le 15 janvier 2014)

Malgré les traitements qui existent pour la maladie de Wilson, il peut toutefois persister une gêne à l’écriture. Pour améliorer la dystonie (contraction musculaire) de la main droite qui gêne lors de l’écriture, nous proposons un nouveau traitement dans le but de diminuer cette dystonie à l’aide d’un champ magnétique délivré sur le crâne pendant une vingtaine de minutes. Nous espérons que cette procédure entraînera une diminution de la dystonie de la main droite et donc améliorera l’écriture plus efficacement que ne le fait actuellement le traitement médical.

Télécharger les détails du protocole


Les anomalies cutanées et la maladie de Wilson

Certains patients atteints de la maladie de Wilson ont des lésions cutanées. Une consultation de dermatologie a donc été mise en place au CNR Wilson de Lariboisière pour 2 ans (arrêt fin Avril 2014) et proposée de façon systématique aux patients dans le but de colliger les manifestations cutanées associées à la MW et de rechercher un éventuel lien avec les traitements.


La maladie de Wilson pédiatrique en 2015

Pour améliorer la connaissance de cette maladie rare, le CNR Wilson a mis en place depuis 2005 un registre national répertoriant l’ensemble des patients atteints de la MW suivis en France. L’objectif de cette étude est de mieux connaître l’épidémiologie, les tableaux cliniques et biologiques devant faire évoquer le diagnostic de MW chez l’enfant, les habitudes de traitement et l’évolution de cette maladie.


L’estimation de la fibrose par Fibroscan® chez les patients atteints de MW

  • La maladie de Wilson : une maladie fibrosante

La maladie de Wilson peut entraîner des symptômes touchant plusieurs organes. Il existe le plus souvent des signes neurologiques (mouvements anormaux et rigidité), des troubles psychiques et une atteinte hépatique. Les manifestations hépatiques peuvent être isolées et d’intensité variable, allant d’une anomalie asymptomatique à la cirrhose décompensée ou à l’hépatite fulminante. L’accumulation toxique de cuivre entraîne des lésions d’hépatite chronique et une accumulation de fibrose, pouvant être à l’origine d’une cirrhose. La cirrhose présente une forme fréquente de présentation clinique chez l’enfant et l’adulte jeune. L’examen histologique d’un échantillon obtenu par ponction biopsie hépatique (PBH) était jusqu’à présent considéré comme l’examen de référence pour l’évaluation et la quantification de la fibrose. Actuellement d’autres explorations sont à l’étude, notamment une mesure totalement non invasive par un appareil, le Fibroscan.

  • Les objectifs de l’étude

Estimer prospectivement, de façon non invasive par la mesure du Fibroscan la fibrose dans le foie des patients atteints de maladie de Wilson. Corréler cette estimation non invasive de la fibrose à celle obtenue par la biopsie hépatique, considérée comme méthode standard.


Le dépistage des maladies héréditaires du métabolisme à révélation psychiatrique (MOPSY)
Implication de la céruloplasmine (Cp) et du cuivre (Cu) sérique dans le dépistage de la MW chez des patients présentant des troubles psychiatriques

Les objectifs de l’étude sont :

  • voir l’efficacité de la détermination de la Cp et du Cu sérique dans le dépistage biologique de la MW chez des patients hospitalisés en milieu psychiatrique
  • identifier les mutations du gène ATP7B chez les patients qui présentent un bilan cuprique perturbé

L’efficacité de l’analyse moléculaire du gène ATP7B dans le diagnostic de la MW

Différentes études ont rapporté des cas de MW confirmés sur un plan clinique et biochimique et chez lesquels les deux mutations n’avaient pas pu être identifiées. Il s’agit d’évaluer l’efficacité de la génétique moléculaire dans le diagnostic de MW chez les patients recrutés en France.


Les valeurs de référence du Cuivre échangeable et du REC chez des témoins enfants et adultes

Le diagnostic de maladie de Wilson (MW) reste difficile car il repose sur un faisceau d’arguments cliniques, biologiques et radiologiques. Le cuivre échangeable sérique (CuEXC) et le calcul du REC [ratio CuEXC / Cuivre sérique total (CuT)] ont récemment été décrits comme des marqueurs prometteurs pour le diagnostic et le suivi sous traitement des MW [1-2]. Mais actuellement, pour ces paramètres, aucune valeur de référence n’est disponible, en particulier chez les enfants. Dans cette étude, les valeurs de référence pour ces 2 variables ont été évaluées dans différents groupes d’âge, aussi bien en pédiatrie que chez l’adulte.


Le profil neuropsychologique de l’enfant atteint de la MW

La forme neurologique de la maladie se caractérise par des mouvements anormaux et des lésions cérébrales principalement sous corticales. Chez les patients adultes souffrant de maladie de Wilson neurologique, on retrouve le profil cognitif dominé par des troubles exécutifs, un ralentissement de la vitesse de traitement, et une faiblesse de l’apprentissage. L’objectif principal est de décrire le profil cognitif dans les formes pédiatriques de la maladie de Wilson à l’aide d’une échelle globale de référence.


Le dosage du cuivre échangeable chez des souris « knock out » pour le gène ATP7B

Le cuivre échangeable et le REC ont été étudiés sur un modèle animal, la souris KO ATP7B (souris privée du gène ATP7B), pour montrer leur intérêt dans le diagnostic et le suivi de traitement de la maladie de Wilson comme chez l’homme; les souris ont été sacrifiées, un dosage de cuivre hépatique et cérébral a été réalisé. Par ailleurs une étude histologique du foie a été réalisée. Une corrélation entre les aspects histologiques et les résultats du bilan cuprique a été mise en évidence.


Les manifestations Neurologiques des Hépatopathies Chroniques de l’Enfant :
description clinique et paraclinique (Etude NHCE)

L’encéphalopathie hépatique est une complication bien connue des hépatopathies chroniques. Bien avant les stades sévères, elle se manifeste par des signes cliniques minimes qui sont difficilement appréhendés par l’examen neurologique de routine. L’objectif principal est de décrire le profil des manifestations neurologiques survenant dans les hépatopathies chroniques pédiatriques (6-16 ans), en dehors des stades sévères d’encéphalopathie hépatique.


Le cuivre isotopique

Le rapport du cuivre isotopique du Cu (65Cu/63Cu) déterminé dans le sang total de sujets témoins et chez des patients atteints de maladie de Wilson (au moment du diagnostic et sous traitement) est différent. Les premiers résultats seront vérifiés sur une cohorte plus importante de sujets contrôles (enfants et adultes) et une cohorte Wilson (enfants et adultes). Une comparaison sera faite avec les résultats du bilan cuprique (cuivre sérique et cuivre échangeable).


L’intérêt du dosage du cuivre échangeable dans le diagnostic de la maladie de Wilson et le suivi des patients

Depuis 2009, un nouveau dosage du cuivre a été mis en place à Lariboisière, puis à Lyon. Ce dosage, le cuivre échangeable, permet d’obtenir le taux de cuivre « toxique » dans le sang. Ainsi il a été démontré qu’en calculant le rapport cuivre échangeable sur cuivre sanguin total (cuivre échangeable relatif ou REC), nous disposions d’un nouveau paramètre permettant de poser rapidement le diagnostic de maladie de Wilson en attendant la confirmation de l’examen génétique qui lui, peut prendre plusieurs semaines.
Désormais nous menons une seconde étude qui consiste à déterminer si le dosage du cuivre échangeable est un bon paramètre pour le suivi des patients atteints de la maladie de Wilson.


La première étude épidémiologique française sur la maladie de Wilson

La prévalence de la maladie de Wilson (MW) est estimée dans la littérature entre 12 et 30 par million d’habitants.
A partir des bases de données de la caisse nationale d’assurance maladie, et en particulier des assurés du régime général de l’assurance maladie, soit 77% des 64 millions d’habitants, nous avons cherché à obtenir une estimation du nombre de cas de MW en France et donc de la prévalence de la maladie. Nous avons également recueilli des données concernant l’âge, le sexe, le lieu de domicile des patients et les traitements. Ces données seront comparées à celles du registre français sur la maladie de Wilson. Ce travail est important pour mieux comprendre la prise en charge de la maladie de Wilson en France.


La greffe hépatique dans la maladie de Wilson :

sa place dans les indications neurologiques

La greffe hépatique (GH) est classiquement nécessaire dans la maladie de Wilson lorsque le foie dysfonctionne brutalement (hépatite fulminante) ou lorsqu’il ne fonctionne plus correctement et s’épuise rapidement (cirrhose décompensée). Elle est alors très efficace avec un excellent pronostic à long terme mais nécessite la prise de médicaments antirejet à vie. Une autre situation peut nécessiter une
GH : les formes neurologiques de maladie de Wilson qui continuent à s’aggraver malgré un traitement chélateur ou après inobservance de traitement. Nous menons actuellement un travail d’évaluation objective de l’efficacité de la GH dans ces indications neurologiques qui porte sur dix-sept patients wilsoniens avec signes neurologiques greffés depuis 1994. L’analyse de ces données nous permettra notamment de décider du meilleur moment de la GH et d’affiner encore mieux les critères d’inclusion et d’exclusion à ce traitement lourd.


Etude rétrospective comparant deux sels de Trientine dans le traitement de la Maladie de Wilson

Il y a quelques années, deux sels de Trientine étaient disponibles pour traiter la maladie de Wilson. Le dichlorhydrate est le seul sel de Trientine actuellement commercialisé ; il doit être conservé entre 2 et 8°C. La fabrication du tétrachlorhydrate qui ne nécessitait pas de conservation au froid a été arrêtée en 2008.
L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité et la tolérance des deux formes de Trientine ; pour ce, nous avons repris les dossiers de tous les patients suivis à l’hôpital Lariboisière avant 2007 et traités pendant au moins 1 an par un des deux sels.

Si vous êtes atteint de la Maladie de Wilson et que vous souhaitez participer aux travaux de recherches, SVP contactez-nous !