Le dépistage dans la famille

Eléments importants pour la compréhension de ces recommandations :

1- La maladie de Wilson est une maladie autosomique récessive

a/ Nous avons tous 46 chromosomes: un jeu de 23 chromosomes hérité de notre mère et un jeu de 23 chromosomes hérité de notre père, soit 23 paires

  • Chaque chromosome contient des milliers de gènes différents
  • Chaque gène possède 2 allèles (un hérité du père et un de la mère)
  • Le gène de maladie de Wilson est situé sur le chromosome 13
  • Plus de 500 anomalies de ce gène Wilson ont été décrits dans la maladie de Wilson

b/ On estime qu’en France une personne sur cent est porteuse d’un seul allèle anormal. Ces personnes, dites hétérozygotes, ne développeront pas la maladie, mais elles peuvent transmettre l’allèle anormal à leurs enfants

c/ Pour être atteint de la maladie de Wilson, il faut que les deux allèles du gène Wilson portés par les deux chromosomes 13 soient altérés

d/ Dans la très grande majorité des cas, les parents d’une personne atteinte de maladie de Wilson sont porteurs d’un seul allèle anormal. Ils sont dits hétérozygotes ou porteurs sains car ils ne développeront pas la maladie (schéma 1)

Schéma 1 : Parents, frères et sœurs d’un patient diagnostiquée Maladie de Wilson (cas le plus fréquent)

e/ Le risque pour les enfants d’un patient atteint de maladie de Wilson d’avoir la maladie de Wilson est évalué à 1/200

En théorie, il y a deux possibilités :

  1. Le conjoint n’a aucune anomalie sur le gène Wilson. Tous les enfants sont hétérozygotes, porteurs; ils ne développeront pas la maladie (schéma 2 a)
  2. Le conjoint est hétérozygote, porteur sain. Dans ce cas, un enfant sur deux est malade et un sur deux hétérozygote porteur sain (schéma 2 b)

En pratique, en dehors de mariage consanguin, on ne connait pas le statut du conjoint. En effet, il n’est pas actuellement recommandé de rechercher les anomalies génétiques chez un conjoint non apparenté ; toutes les anomalies du gène Wilson n’étant pas connues, les résultats de l’analyse génétique pourraient être faussement rassurants. Aussi, le risque pour un enfant de patient diagnostiqué maladie de Wilson d’avoir la maladie est de 1/200 = risque pour le conjoint d’être hétérozygote porteur sain de 1/100 multiplié par le risque pour l’enfant d’être porteur des deux allèles anormaux 1/2.

Schémas 2 : Enfants d’un patient diagnostiqué Maladie de Wilson

a/ Conjoint n’ayant pas d’anomalie du gène Wilson   (cas le plus fréquent, 99/100)

b/ Conjoint hétérozygote, porteur sain, ayant une anomalie sur un allèle du gène Wilson (1/100)

2- Les éléments biologiques (hors génétiques) les plus importants pour évoquer le diagnostic de maladie de Wilson sont:

a/ la numération formule sanguine, le dosage des plaquettes, le bilan hépatique, le taux de prothrombine (pour la coagulation)

b/ le bilan cuprique qui comprend :

  • le dosage de la céruloplasminémie (qui est le plus souvent basse dans la maladie de Wilson). Ce dosage n’est fiable qu’à partir de l’âge de 3 ans
  • la cuprémie qui est le dosage du cuivre total dans le sang (également abaissée dans la maladie de Wilson)
  • la cuprurie qui est le dosage du cuivre dans les urines des 24 heures (augmentée)
  • Suite aux publications du CNR, il faut ajouter dans le bilan cuprique le REC ou rapport cuivre échangeable sur cuivre total sanguin. Le cuivre échangeable est le cuivre libre qui circule dans le sang et que l’on considère comme toxique. Ce dosage du REC se fait actuellement sur les hôpitaux de Lariboisière et de Lyon.

3- La biologie moléculaire permet d’affirmer le diagnostic par identification des anomalies portant sur les 2 allèles du gène Wilson

Ceci est le cas pour la majorité des personnes atteintes de Maladie de Wilson. Même si 500 anomalies du gène Wilson ont été décrites, certaines ne sont pas encore connues. Aussi, pour environ 8% de patients atteints de maladie de Wilson, le screening des deux allèles ne permet pas de mettre en évidence les anomalies. Dans ces cas, l’étude en biologie moléculaire est peu ou non contributive au diagnostic.


Les recommandations

Un rendez-vous avec une psychologue est proposé avant et après le dépistage. Il a pour but d’offrir un soutien à ceux qui le souhaitent dans l’attente de l’annonce des résultats.

1- A qui faut-il proposer le dépistage familial ?

Impérativement aux frères et sœurs de la personne diagnostiquée, et ce dès l’âge de 3 ans. Le risque d’avoir la maladie est, à chaque naissance, pour la fratrie de 25 % (schéma 1).

Aux enfants de la personne diagnostiquée, âgés de plus de 3 ans, même si en l’absence de consanguinité le risque est faible (0.5%) (schéma 2).

Aux parents, oncles, tantes et cousins, du fait d’observations exceptionnelles récemment publiées par le CNR. Dans 2 cas, un des parents d’une personne malade présentait une forme asymptomatique de la maladie de Wilson. Nous avons également observé, de manière tout aussi exceptionnelle, dans une même famille, la maladie chez une tante et un neveu. Il s’agit de cas très rares, mais comme il existe un traitement efficace de la maladie de Wilson, le CNR préfère proposer largement un dépistage.

Le dépistage ne concerne pas le conjoint d’un patient atteint de maladie de Wilson, en l’absence de consanguinité.

  • Le risque pour le conjoint d’être hétérozygote, c’est-à-dire porteur sain est de 1/ 100. La recherche d’une anomalie du gène Wilson peut être longue et négative. D’autre part, les altérations du gène ne sont ni toutes détectées ni toutes interprétables.
  • S’il existe une consanguinité entre la personne atteinte de Maladie de Wilson et son conjoint, un dépistage peut être proposé au conjoint

2- Quel bilan réaliser ?

a/ Le bilan de dépistage familial comporte:

  • Un examen clinique
  • Des examens biologiques
    • Numération formule sanguine, dosage des plaquettes, bilan hépatique, taux de prothrombine
    • Bilan cuprique: céruloplasminémie, cuprémie, REC, cuprurie des 24 heures

b/ Un examen de biologie moléculaire qui diffère en fonction du bilan de dépistage familial

  • Pour les frères et sœurs atteints de maladie de Wilson :
    • Les deux anomalies génétiques détectées chez la personne atteinte de maladie de Wilson sont recherchées
    • Si une seule anomalie génétique est trouvée associée à un bilan cuprique anormal, une analyse complète du gène Wilson est réalisée
  • Pour les apparentés :
    • Présentant un bilan cuprique anormal, une analyse complète du gène Wilson est réalisée
    • Présentant un bilan cuprique normal, l’examen de biologie moléculaire se limite à la recherche des anomalies génétiques identifiées chez la personne diagnostiquée. Cet examen permet de rechercher si l’anomalie détectée chez la personne atteinte de maladie de Wilson a été transmise et si oui, laquelle. Il n’a donc pas pour objectif de porter un diagnostic de maladie de Wilson